２．薬剤耐性菌感染症対策
賀来満夫
2-1 薬剤耐性菌の現状把握
(1) 施設内における各種薬剤耐性菌の検出頻度や薬剤感受性パターン（年次的推移も含め），動向を把握する（薬剤耐性菌サーベイランスの実施）。（AIII）
(2) 代表的な臨床分離菌の薬剤感受性のパターン（年次的推移も含め）や動向を把握する。（AIII）
(3) 薬剤耐性菌の早期検出に努める。（BIII）
(4) 薬剤感受性検査の標準化を図り，検査精度を向上させる。（BIII）
●解説
(1)，(2) サーベイランスにより施設内の各種薬剤耐性菌の検出頻度や薬剤感受性パターン・動向，代表的な臨床分離菌の薬剤感受性パターンを把握することは，施設内での現状を把握し，問題点を再確認する意味からも有用性が高い１―４）。また，薬剤耐性パターンの経時的変化の確認や評価を行うことは，薬剤耐性菌の感染予防対策をより的確に行っていく際の有益な指標となる１―４）。薬剤耐性菌は患者の基礎疾患によっても，施設や地域によっても，あるいは抗菌薬の使用状況などによって，その検出頻度が異なることが判明している５―16）。このため，サーベイランスを行い，薬剤耐性菌や各種分離菌の施設ごとの疫学的特性を把握することは，臨床医が原因菌の不明な感染症を経験的に治療する際に，適切な抗菌薬を選択する際の指標ともなり，治療の失敗を避けるのに役立つ２―４，14）。またさらに，施設全体あるいは施設内の各部署における薬剤耐性菌・分離菌の検出頻度，薬剤感受性パターンや動向をデータとして共有化する４，17）とともに，可能な限り当該施設を含む地域における疫学的特性も把握することが望ましい。
(3) 薬剤耐性菌は，長期に抗菌薬が投与されている患者や基礎疾患が重篤な患者，長期入院患者などからの検出頻度が高いことが報告されている10，14，16，18）。このため，感染症のリスクが高いと考えられる患者については，感染症の原因菌として常に薬剤耐性菌を想定に入れ，日常的な培養検査においてはもちろんのこと，時には監視培養なども行い薬剤耐性菌の早期検出に努め，患者管理や伝播防止に役立たせていくことが必要である２，４，14，19）。
(4) 薬剤耐性菌の正確な検出と報告は，耐性菌サーベイランスを行う際に必須なものであり，全国的に微生物検査室での薬剤感受性検査の標準化を図るとともに，各施設における精度管理などを向上させる必要がある２，４）。
2-2 薬剤耐性菌の伝播予防
(1) 標準予防策を遵守する。（AIII）
(2) 接触感染予防策を遵守する。（AIII）
(3) 保菌者（医療従事者を含めた）における交差感染防止（感染伝播予防対策）の徹底を図る。（ＢIII）
(4) 環境管理（病棟・施設での清掃・消毒）に留意する。（ＢIII）
●解説
(1)，(2)
1996年，米国CDCおよびHICPACは新たに隔離予防策のためのガイドラインを改訂した。この新ガイドラインは従来からあるガイドラインを統合したもので，入院患者すべてのケアのためのスタンダード・プリコーション（標準予防策）に加え，特殊な患者のケアのための感染経路別予防対策から構成されている20）。薬剤耐性菌の伝播・蔓延を防止するためには，感染源対策を確実に行うとともに感染経路を遮断する必要がある３，20―27）。MRSAは本来黄色ブドウ球菌であることからヒトへの親和性が高く，ヒトの鼻腔や腸官への定着性が高く，容易に皮膚などにも付着することが知られており，このことが容易にヒト─ヒト伝播を起こす原因と考えられている。このため，新ガイドラインでは特にこの感染経路を重視し，感染経路を空気，飛沫および接触の３つのタイプに分けているが，薬剤耐性菌の感染経路はこれらの感染経路のうち，接触感染に分類されている20）。また，ESBLs産生菌を含め，MRSA，PRSP，VREFなどほとんどの耐性菌は接触感染により，広く伝播・蔓延する。このため，手洗いなどの標準予防策や接触感染予防策を徹底する。
標準予防策，接触感染予防策の詳細については文献20），21），22）に譲る（『エビデンスに基づいた感染制御（第１集）』の「１．感染制御とは」「６．隔離対策の選択と実際」の章を参照）。
(3) 薬剤耐性菌が鼻腔内や咽頭内，腸管内に保菌され，感染源となる場合も多く指摘されている３，24，28―32）。このため保菌者からの薬剤耐性菌の交差感染を防止するために，前述した標準予防策や接触感染予防策を確実に行う必要がある３，24，29）。
(4)
MRSAはベッド柵やドアノブ，水道のコック，手すり，ペン，テレビなどから検出され，腸球菌もMRSAの場合と同様にベッド柵やドアノブ，床や汚物処理槽や汚物処理台などから検出されるなど，手が触れる病室環境や器具が薬剤耐性菌の汚染源となることが判明している３，33―39）。このような環境から薬剤耐性菌を完全に除去することは困難であるが，手が触れる環境表面（ベッド柵やドアノブ，水道のコック，手すり）は最低１日１回は清拭する必要がある33）。また，床なども日常的な清掃を行い，退室後は洗浄剤などを用いての入念な清掃が必要となる33）。病室環境中に大量に薬剤耐性菌が認められる場合や，VREFに感染した患者の周囲環境には，消毒薬を用いることも推奨されている36，40―42）。また，緑膿菌などのグラム陰性桿菌は病室環境，特に水まわりの環境に生息しているため，水まわりの清拭に努める必要がある33，40）。
環境の清掃，消毒の詳細については文献33），43）に譲る（『エビデンスに基づいた感染制御（第１集）』の「４．消毒法の選択と実際」，「５．患者環境の清潔管理」の章を参照）。
2-3 抗菌薬の適正使用
１）個別的な対応
(1) 感染症発症患者に対して抗菌薬を使用する。（AIII）
(2) 外科手術に対し予防的に使用する場合や経験的（Empiric）に使用する場合は可能なかぎり適正使用（短期間投与）に心がける。（BIII）
(3) 抗菌薬使用前にグラム染色を実施し，原因菌を推定する。（BIII）
(4) 抗菌薬使用前に細菌培養検査を実施する。（BIII）
(5) 施設，地域における薬剤耐性菌の情報を考慮に入れ，抗菌薬を選択する。
（BIII）
(6) 薬剤感受性試験に基づいて抗菌薬を選択する。（AIII）
(7) より高い有効性を得るために体内動態・薬力学（Pharmacokinetics／Pharmacodynamics）を考慮して抗菌薬の選択・投与を行う。（BII）
(8) 宿主病態を考慮して抗菌薬の選択・投与を行う。（BIII）
●解説
(1)，(2) 薬剤耐性菌は抗菌薬の無意味かつ長期の使用により，選択・増加されることが判明している５―14，47）。このため，抗菌薬を使用する場合は定着患者などへの無意味な使用を避け，可能な限り感染症発症患者に対して使用する２，44―50）。外科手術に対し予防的に使用する場合や経験的（Empiric）に使用する場合は，可能なかぎり適正使用（短期間投与）に心がける46，47，49―51）。
(3)―(6) 感染症の原因菌をできる限り把握するためにも，抗菌薬投与前にグラム染色を施行し，抗菌薬の選択に役立てる44，50，52―56）。 抗菌薬を使用すると感染症の原因菌が培養されにくくなる可能性がある。そのため，感染症の原因菌のより正確な分離培養検査（診断）を行うために，抗菌薬使用前に細菌培養検査を実施する48―50）。原因菌の薬剤感受性試験結果が判明した際は，再度使用抗菌薬の見直しを行い，より薬剤感受性の優れた抗菌薬48，50）あるいは原因菌に対し，よりスペクトルの狭い抗菌薬49）を投与する。地域また施設（場合によっては病棟間においても）薬剤耐性菌の頻度は異なっている可能性がある５―16）ため，あらかじめその情報も踏まえることで，より適切に抗菌薬を選択することが可能となる49）。
(7) 基本的な抗菌力に加えTDM（Therapeutic Drug Monitoring）による血中濃度シミュレーション，Time above MIC（最小発育阻止濃度を超える時間）やAUC/MIC（血中濃度曲線下面積/最小発育濃度），Peak/MIC（最高血中濃度/最小発育阻止濃度）などの薬剤の体内動態・薬力学（Pharmacokinetics／Pharmaco-dynamics）を考慮に入れた抗菌薬の投与法についての基礎的検討・臨床研究が近年盛んに実施され，薬剤耐性菌による感染症の確実な治療に結びつく注目すべき研究報告や臨床知見が得られつつある57―66）。
グリコペプチド系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬は時間依存性であり，Time above MICが臨床効果に反映する。このため，投与回数を増やすことがより良い臨床効果をもたらすこととなる。これに対し，アミノグリコシド系抗菌薬やフルオロキノロン系抗菌薬は濃度依存性であり，AUC/MICやPeak/MICが臨床効果に反映する。このため，１回投与量を高めることがより良い臨床効果をもたらすこととなる。特にアミノグリコシド系抗菌薬では１日量の１日１回の投与法が分割投与法よりも臨床効果，副作用軽減のいずれの面でも優れた成績が得られている66）。
このため，特に薬剤耐性菌が原因菌である場合，原因菌の感受性試験成績の結果に加え，できるかぎりこれらの薬剤の体内動態・薬力学を考慮に入れた抗菌薬選択・投与法を行うことが推奨される。また，MRSA感染症において，グリコペプタイド系抗菌薬やアミノグリコシド系抗菌薬を使用する場合は，TDMを利用することで，より効果的な臨床効果と副作用の軽減が期待できることが報告67―70）されており，薬剤のピーク値（最高血中濃度）やトラフtrough値（最低血中濃度）などの血中濃度のモニタリング，およびその解析を行う。
(8) 抗菌薬を選択する際に宿主要因を考慮に入れていくことは極めて重要であり，最近発表されている抗菌薬選択のガイドライン50，71，72）のほか，日本呼吸器学会より提唱されたガイドライン54，55）の中にもすでに取りあげられている。
それに従い，肺炎球菌による市中肺炎の治療のための抗菌薬の選択例をあげると，軽症で基礎疾患がない場合や若年者では，経口ペニシリン系抗菌薬，中等症，基礎疾患がある場合や高齢者では，経口フルオロキノロン系抗菌薬や経口ペネム系抗菌薬，注射用β-ラクタム系抗菌薬，重症，基礎疾患重篤例では，注射用カルバペネム系抗菌薬，注射用グリコペプチド系抗菌薬などの選択を推奨している54）。
感染症そのものの重症度の判定に比べて，感染防御機能や，感染に対する感受性（易感染性）のレベルについては，評価が難しいこともあって，抗菌薬選択の際にはほとんど考慮に入れられていないのが現状である。
現在，宿主の病態評価については，いくつかの試み73，74）がなされており，Fine ら73）は，市中肺炎患者の予後についてリスク（危険度）評価についてのフローチャートを示し，約５万例以上にのぼる症例を解析し報告している。このため今後は，抗菌薬を選択する際にできるかぎり宿主要因，とりわけ宿主の感染に対する防御能を評価・判断（アセスメント）し，抗菌薬選択の際の有用な指標として組み込んでいくことが望まれる。
２）組織・施設レベルにおける対応
(1) 抗菌薬使用のガイドラインを策定する。（ＢIII）
(2) 抗菌薬の使用量をモニタリングし，抗菌薬使用量の調節（Antibiotic Pressure Control）を図る。（ＢIII）
(3) 各種分離菌薬剤感受性パターンのデータを提供する。（ＢIII）
(4) コンサルテーションシステムを構築する。（ＢIII）
(5) 抗菌薬適正使用の教育啓蒙（プログラム）を実施する。（ＢIII）
(6) 抗菌薬使用評価を行う。（ＢIII）
(7) ワクチン接種を奨励する。（ＢIII）
(8) 農産物に対する抗菌薬の適正使用を図る。（ＢIII）
●解説
(1)―(6) 抗菌薬の適正使用を，様々な観点から組織・施設レベルで推進していくことは極めて重要であることが指摘されている２，10，18，23，25，28，40，44―49，75―83）。Kollefらは施設内でのガイドラインの策定により，不必要な抗菌薬の使用が抑制され，抗菌薬の有効性が保たれることを報告している18）。
抗菌薬の使用量と薬剤耐性菌の出現は相関がみられている5―14，47，84，85）。このため組織として抗菌薬の使用量をモニタリングし，抗菌薬の使用制限や抗菌薬の変更やサイクル使用など，抗菌薬使用量の調節を図ることで薬剤耐性菌の増加を抑制できたとする報告が多くなされている84―90）。そのなかで抗菌薬のサイクル使用による薬剤耐性菌の増加抑制については，CDCをはじめいくつかの施設からの報告88―90）があり，Raymondら90）は外科ICU入院患者のうち，ある決まった抗菌薬を使用する群（ベースライン群），および各種抗菌薬を３か月ごと変更して使用する群（サイクリング群），それぞれについての入院日数やVRE，MRSAなどの薬剤耐性菌感染症の発症率についてプロスペクティブコホート研究を実施し，ベースライン群に比べサイクリング群の薬剤耐性菌発症率が減少したと報告している。
また，施設から臨床分離株の薬剤感受性パターンを提供したり，抗菌薬の使用に関し感染症専門医や感染管理部・薬剤部にコンサルトすることや，施設としてコンサルテーションシステムを構築することで，より適正な抗菌薬の使用が図れることとなる44―47，49，91）。さらに，抗菌薬の適正使用についての継続的な教育啓蒙（プログラム）の実施の重要性が指摘されており45，46，92），３年間にわたる感染管理，職員教育により薬剤耐性菌（VRE）の定着率が減少したとの報告92）もみられている。このほか，将来的には抗菌薬の使用期間，種類，48時間を超える予防投薬，モニタリングなどに関して，臨床医の評価を行うことについての必要性も報告されている45，46）。
(7) 新規の混合肺炎球菌ワクチンの接種により，乳児における耐性肺炎球菌の感染率を低下させたとの報告93，94）があり，今後薬剤耐性菌対策においてもワクチンの有用性が期待される。
(8) 農産物（家畜）等に対する抗菌薬の投与と薬剤耐性菌の出現についての報告95―97）がなされており，今後国家レベルで対策をとっていく必要性がある２）。
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